骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特征是无效造血，导致血液中血细胞的减少，三分之一的患者可转化为急性髓系白血病。15%的MDS患者继发于其他原发肿瘤放化疗后，这种情况更常见于老年人MDS的病理生理机制涉及细胞遗传学的改变（伴或不伴基因突变），晚期患者可出现基因的广泛甲基化。
      MDS患者的主要临床表现是全血细胞的减少（贫血、感染、出血等），其诊断主要依靠外周血和骨髓穿刺检查，骨髓穿刺检查表现为血小板减少和增生活跃的骨髓象，伴或不伴原始细胞的增多。MDS的预后很大程度上取决于骨髓中原始细胞所占的百分比、血细胞下降程度以及细胞遗传学是否有异常。

      对于低危MDS的治疗，特别是伴贫血的患者，主要包括生长因子、来那度胺和输血。高危患者可考虑去甲基化药物和异基因造血干细胞移植。

      发病率和病因
      MDS确诊的患者的平均年龄是65至70岁，大约10%患者是50岁以下。患者中，男性略多，发病率高于女性，但伴5q缺失的这类患者女性远高于男性。MDS年发病率大约在4/10万，未发现有种族差异。与西方国家相比，亚洲患者发病年龄较早，伴5q缺失的较少。
      有明确病因的MDS患者大约占15%。儿童患者中，大约三分之一具有遗传倾向。这些遗传性疾病包括：唐氏综合症、范科尼贫血、神经纤维瘤。成人中，由遗传导致的MDS并不常见，但询问病史时应询问家族中是否有类似的患者，如MDS、急性髓系白血病或再生障碍性贫血。
      导致MDS的环境因素包括：既往接受过化疗，特别是烷化剂和嘌呤类似物、放疗和吸烟。长期接触苯及苯的类似物的为职业易感人群。另外有报道，农民和工人的MDS发病率也较高，这可能与长期接触化肥、农药、石材、橡胶、塑料、玻璃丝等有关。继发于化疗后出现的MDS患者往往预后较差，因为其细胞遗传学变得异常复杂。

     导致MDS的病因
     抗肿瘤药                     苯丁酸氮芥
     烷化剂                        顺铂
     白消安                        环磷酰胺
     卡铂                           达卡巴嗪
     卡莫司汀                     洛莫司汀
     马法兰                        氟达拉滨和其衍生物  
     拓扑异构酶II抑制剂      放疗
     柔红霉素                     环境因素
     多柔比星                     吸烟
     依托泊苷                     电离辐射
     米托蒽醌                     接触苯和工业碳氢化合物
     雷佐生                        农业化合物（杀虫剂、除草剂、化肥） 
     嘌呤类似物 

     诊断
      MDS的临床表现往往不是很典型，许多患者都有血细胞减少的症状，主要表现为乏力、生活质量下降、潜在的心血管疾病意外。血小板减少症通常与血小板功能异常相关，即使是中度的血小板减少也可导致出血。同样地，由于患者中性粒细胞的功能缺陷，中度血小板减少也可导致感染（特别是革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌和真菌）。大部分MDS患者都伴有免疫系统疾病，包括复发性多软骨炎、血管炎和血清阴性的关节炎；两种疾病往往同时发生，意味着可能存在一定的病理生理关系。
     外周血和骨髓检查
      90%的MDS患者有贫血症状，大部分表现为大细胞型再生障碍性贫血。三分之一的MDS患者伴有中性粒细胞减少和血小板减少，部分患者外周血可见原始细胞，但不超过5%。然而，为了正确的对MDS进行分型，血涂片时应计数200个细胞；MDS的分型部分依赖外周血中原始细胞的比例。
      骨髓涂片是诊断MDS的主要方法。MDS的骨髓象通常有原始细胞的增多，伴一个或几个髓系血细胞的病态造血。MDS的骨髓象与维生素B12和叶酸缺乏的骨髓象不同。对骨髓原始细胞（包括无颗粒性原始细胞和原粒细胞）进行计数时应至少计数500个有核细胞。环形铁粒幼细胞应普鲁士蓝染色后再进行计数。
      通常，骨髓穿刺活检就可以诊断MDS。但15%的MDS患者可出现骨髓纤维化，骨髓环钻活检对伴有骨髓纤维化、骨髓增生低下的MDS诊断较好，可将其与再生障碍性贫血、急性髓细胞性白血病鉴别开来。在原始细胞比例较少的情况下，骨髓环钻活检可以检测出未成熟前体细胞的异常定位，这往往预示着患者预后较差。

     鉴别诊断

      发性睡眠性血红蛋白尿、恶性肿瘤骨髓侵润、病毒感染以及罕见的遗传性贫血。如果为中度的血细胞减少且骨髓发育不良较轻，诊断往往较困难。如果患者的骨髓细胞中有染色体的异常，可归类为早期的骨髓增生异常综合征。如果没有，则诊断为特发性的血小板减少。
      细胞遗传学分析
      对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相。急性髓系细胞白血病大部分是染色体易位，而MDS往往是染色体的部分或完全缺失，在染色体异常核型类型中最常见的是-5/5q-，-7/7q-，+8，-20/20q-等。骨髓中原始细胞增多或经过治疗的MDS患者往往具有更复杂核型（两种以上核型异常）。FISH技术联合常规细胞遗传学检测可以提高染色体异常检出率。
      细胞遗传学分析对判断MDS的预后具有重要价值，另外，其对疑难病例也有一定诊断价值。这些病例包括：不明原因的血小板分离（20q-）、老年患者轻度贫血（5q-）、年轻患者中度血细胞减少（-7q或+8q）。以上几种情况证明了MDS具有克隆性质。
      分型
      世界卫生组织2008年对MDS进行了新的分类，更多的是基于对遗传学的研究。最新的分类包括：难治性贫血伴骨髓原始细胞的增多，难治性贫血伴或不伴环形铁粒幼细胞，难治性血细胞减少伴多系发育不良，骨髓增生异常综合征伴5q-。其中，治疗相关的MDS单独分类，该分类中也包括了治疗相关的急性髓系细胞白血病。
      预后因素
      IPSS预后评分系统
      IPSS是临床中评估MDS预后最常用的系统，它是以一组之前尚未接受过治疗的患者来计算评分的，这就能评估本病的自然病程。IPSS表明MDS预后与血细胞减少程度、原始细胞数、染色体及年龄相关。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。此预后积分系统提出有助于MDS治疗研究的标准化，允许对发表的不同研究资料进行比较，并对MDS患者选择异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）和其他治疗提出建议。
      IPSS评分系统也有不足之处。它是以FAB诊断分型为基础，通过对新发原发性MDS患者初期表现总结而来，排除了IPSS在疾病后期发展过程中各时间点的应用。IPSS还将CMML和继发性MDS患者排除在外。因此，专家们对IPSS评分系统进行了改良（IPSS-R）。

	0分	0.5分	1.0分	1.5分	2.0分
骨髓原始细 胞比例（%）	<5%	5-10%	..	11-20%	21-30%
血细胞减少	没有或1系	2系或3系	..	..	..
细胞遗传学	预后良好	预后中等	预后差
	正常，-Y	其他异常	复杂（≥3个异常）
	del（5q）		7号染色体异常
	del（20q）

         注：*中性粒细胞＜1.5×109/L，血红蛋白＜100g/L，血小板＜100×109/L
          表2  MDS的IPSS修订版（IPSS-R）

	0分	0.5分	1.0分	1.5分	2.0分	3.0分	4.0分
细胞遗传学	预后非常良好		预后良好		预后中等	预后差	预后极差
骨髓原始细胞比例（%）	≤2%		>2 to<5%		5–10%	>10%
血红蛋白(g/L)	≥100		80 to<100	<80
血小板计数（x109/L）	≥100	50 to<100	<50
中性粒细胞绝对计数（x109/L）	≥0·8	<0·8

       其他因素
      年龄是MDS预后的重要因素，但并没有列入IPSS评分当中，因为高龄常合并其他疾病，而合并症可能是影响预后的真正因素，这些都是需要在后续治疗中需要考虑的。此外，骨髓纤维化也是MDS预后的独立危险因素。
      MDS预后极大地受到患者的本身特征（如年龄和合并症）的影响。IPSS很有价值，但尚不够精确的。WPSS和MDACC的方法提供了新的选择。MDS分子学发病机制及药物疗效的生物学预测标志继续研究将能为MDS预后判断给出新思路。
治疗
      近年来，随着诊疗水平的提高，MDS治疗也有明显改善，但仍充满挑战。治疗的选择主要是基于患者的IPSS评分。IPSS评分为高危或中危-2（高风险）的患者，如果不接受治疗，中位生存期仅有大概12个月。这类患者治疗的主要目的是控制疾病进展，延长患者生存期，避免发展为急性髓系细胞白血病。相比之下，IPSS评分为低危或中危1（低风险）的患者，生存期较长，死亡的原因往往是合并了其他并发症，并非MDS本身导致患者死亡。因此，其治疗的主要目的是改善贫血，提高患者生活质量。但是，有研究表明，一些低危患者也可从治疗中获益。
      异基因造血干细胞移植
      异基因造血干细胞移植是目前可治愈高风险MDS唯一有效方法，可使35%-50%的患者长期无疾病生存，但异基因造血干细胞移植只适用于部分年轻患者。对于年龄大于70岁，一般情况较好的患者可接受降低强度的干细胞移植。
      大部分MDS患者合并有并发症或其他器官功能受损，从而导致治疗效果欠佳。异基因造血干细胞移植存在以下风险：1、希望长生存的患者移植的相关死亡率；2、晚期患者移植后复发的风险。是否需要移植，以及移植的最佳时机必须平衡上述两种风险。对于高危患者，无论是年龄<60岁、接受清髓性预处理移植，或老年患者接受非清髓性移植，与其他治疗方案相比，早期造血干细胞移植都可这类患者受益。相比之下，低危患者进行造血干细胞移植并不能获益。
      化疗
      造血干细胞移植前，如果患者骨髓中原始细胞比例较高，很大可能会复发。因此，对于骨髓中原始细胞比例较高的患者，干细胞移植前应进行细胞减灭术（化疗或去甲基化药物）。但到目前为止，还没有前瞻性的研究结果支持这一治疗方法。较强的化疗方案是包括蒽环类和阿糖胞苷的组合，大约40%-60%的患者可完全缓解。该方案目前也是治疗急性髓系细胞白血病的化疗方案。对于有不良预后异常核型患者，其完全缓解率和缓解时间均较短。
非药物组合（包括单药氟达拉滨、托泊替康、吉妥珠单抗、阿糖胞苷，含或不含G-CSF的方案），与经典的蒽环类药物加阿糖胞苷组合相比，可延长患者生存期。因此，对于年轻<65岁、细胞遗传学未发现异常、高危的MDS患者通常选用较强方案的化疗，可为异基因造血干细胞移植作准备。低剂量的阿糖胞苷（每天20mg/m2，14--21天）可使15%-20%的高危患者达到部分缓解或完全缓解，但并不能提高患者的生存期。该方案也仅在部分不含异常核型患者中有效。
      去甲基化药物
      该类药物目前已经成为高危MDS患者一线治疗方案，去甲基化药物目前包括地西他滨和阿糖胞苷。临床研究表明，阿糖胞苷对MDS患者有明确的疗效，与传统的治疗方案（包括支持治疗）相比，低剂量的阿糖胞苷可延长患者的生存期，且明显延缓MDS转为急性髓系细胞白血病。
无论患者的年龄多大、骨髓中原始细胞的比例多少、是否有染色体核型的异常，阿糖胞苷均可使患者受益。目前的指南建议是：使用阿糖胞苷直到疾病进展，或出现不可接受的毒副反应时才停药，但最佳的用药时间还不清楚。最近的2个临床研究结果表明，地西他滨+支持治疗的疗效与单药阿糖胞苷类似；辅助支持治疗未能提高患者的生存率。
      高危MDS患者运用阿糖胞苷治疗，中位生存期只有2年，因此，联合其他药物很有必要。阿糖胞苷联合丙戊酸、伏立诺他、entinostat、来那度胺、沙利度胺、吉妥珠单抗可提高治疗的反应率。但到目前为止，还没有临床研究表明这些药物联用可以提高患者的生存期。
去甲基化药物目前被越来越多的用于骨髓中原始细胞比例较高或染色体核型异常的患者造血干细胞移植前的诱导治疗，其目的是减少移植后的复发风险，并减少化疗后的毒副反应。