抗病毒治疗在乙型肝炎相关性肝衰中的应用
信息科 发布于 2014-10-15
作者：第三军医大学附属西南医院感染病研究所 王宇明
乙型肝炎病毒（HBV）相关肝衰竭是临床常见的危重病，目前治疗主要以内科综合治疗为主，部分 病例辅以人工肝支持等治疗。在综合治疗基础上加用抗病毒治疗的应用日益受到广泛重视，成为HBV相关肝衰竭病因学治疗的重要措施，但目前对其发病机制、抗病毒治疗的适应证、抗病毒药物的选择及治疗时机仍存在争议。
1、HBV相关肝衰竭发病机制的新观点
学术界一直认为，由于肝衰竭病因众多，其发病机制非常复杂，且多种因素可相互影响，致使其处理较为棘手。在我国，肝衰竭以HBV相关者居多。一般而言，慢性乙型肝炎（CHB）的发病过程，多数系母婴传播而来，经过数十年的漫长HBV携带过程，从而形成复杂的疾病谱。在有关病毒因素方面，我国最新肝衰竭指南明确强调了病毒的直接与间接作用。前者尚不多见，主要与免疫抑制状态下HBV的大量复制导致肝细胞的直接损伤所致；后者则为常因病毒变异包括不同基因型及准种变异通过激活宿主免疫应答导致肝损伤。
随着对HBV相关肝衰竭患者宿主因素研究的不断深入，宿主因素在肝衰竭发病中的作用也越来越受到关注。目前身HBV感染与清除、慢性HBV感染相关肝硬化及肝癌等疾病表型的遗传因素研究较多，但对重型乙型肝炎遗传易感性研究较少。仅有的少量研究全部来自亚洲人群，均是采用候选基因-疾病关联研究策略，主要针对涉及乙型肝炎免疫反应通路的几个基因。Morley等提出，基因的自然表达水平受到遗传背景的影响。此外，Ge等提出，顺式调控元件的遗传变异改变基因的表达水平，成为表型差异的基础之一。宿主遗传决定免疫应答，免疫应答和（或）药物作用决定病毒变异，由此可见宿主遗传在慢性乙型肝炎（CHB）发病机制中的关键作用。由于上述单核苷酸多态性（SNP）都位于启动子区域，而人体的SNP分布是恒定的，仅在应答时改变基因的表达水平。同时，宿主免疫在肝衰竭发病中的作用已被广泛认可，以细胞毒性T淋巴细胞（CTL）为核心的细胞免疫在清除细胞内病毒方面起关键作用，也是造成细胞凋亡或坏死的主要因素。
由此可见，HBV作为HBV相关性肝衰竭的病原体，在该病的发病过程中起着始动或主导作用，即没有HBV，就没有HBV相关性肝衰竭的发生。因此，对HBV相关性肝衰竭患者给予抗病毒治疗有明确的理论基础，通过抗病毒治疗抑制HBV复制，降低HBV载量，缓解对肝细胞的直接损伤及过强的继发性免疫损伤，从而阻断肝细胞坏死的继续进展，从而改善肝衰竭的预后。
2、抗病毒治疗适应证、时机及药物选择研究与争议
目前疗效确切的用于CHB抗病毒治疗的药物主要有干扰素类及核苷（酸）类似物（NAs），其中干扰素-α（IFN-α）通过多个环节激活增强宿主抗病毒免疫作用，可诱发和加重HBV感染的肝细胞免疫病理损伤，加剧肝细胞凋亡和坏死，故肝衰竭患者不宜应用。
当前，国内外指南均推荐对HBV相关肝衰竭患者，只要能检测出HBV DNA（需要敏感度更高的检测，如高精度HBV DNA检测），不论丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）是否升高，均应立即使用NUCs抗病毒治疗。然而，应注意少数HBV相关肝衰竭患者HBV DNA水平不高，甚至检测不出，但肝细胞内仍有HBV复制，可致病情进展，故应放宽抗病毒治疗适应证，对血清HBeAg阳性患者，即使HBV DNA检测不出，亦应抗病毒治疗。AASLD的急性肝衰竭指南甚至放宽到HBsAg阳性，但未获广泛认同。
同时，在抗病毒治疗时其时机和药物的选择至关重要，在肝衰竭的早、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好；晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，此时抗病毒治疗似难以改善肝衰竭的结局。过去我们也曾多次提出，不论是急性、亚急性、慢加急性肝衰竭还是慢性肝衰竭等，只要能检测出HBV DNA（以后我们发现部分患者在重症化过程中常伴有一过性病毒载量下降，甚至不可测，故进一步放宽到只要本次发作与病毒复制相关即可），不论ALT或AST是否升高（因酶胆分离，故ALT已不重要），均应及时应用快速强效抑制病毒的NUCs，如恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM），也可采用联合治疗如LAM加阿德福韦酯（ADV）以降低耐药风险，以此改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他能治疗耐药变异的NUCs。然而，2009年Lange等研究发现，HBV相关肝衰竭应用ETV可伴有乳酸盐增高，占31.2%（5/16)，且1例死亡（但因其用药仅4d，故因果关系尚不明确），从而引起了重视并加强了相关监测。以后的研究发现，实际上部分重危患者用药前已有乳酸盐增高，故药物与肝衰竭死因的关系仍未明确。而在中国上市不久的替诺福韦（TDF），其抑制病毒作用强、耐药率低，且对LAM、ETV及部分ADV耐药者均具有良好的抗病毒作用。有研究结果表明，TDF能有效降低慢加急性肝衰竭患者的HBV DNA水平，改善Child-Turcotte-Pugh（CIP）评分和终末期肝病模型评分，降低患者病死率。同时，英国国立优质卫生和保健研究（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）CHB指南也推荐，对于失代偿肝病成年患者的治疗，若有LAM耐药史患者，可用TDF治疗。这为HBV肝衰竭患者抗病毒治疗提供了又一有效的药物选择，但NICE指南亦同时指出，对于有肾损伤的患者，应减少TDF剂量。
目前，有少数学者建议HBV相关肝衰竭抗病毒治疗可首选ADV，认为ADV虽然起效慢，但为“慢热型”，即后劲强，有利于HBV相关肝衰竭患者的长期用药。然而，当前各种版本指南均未推荐ADV作为HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗首选药。国内外将ADV作为肝衰竭患者初始治疗的研究较少，但在出现LAM耐药（LAM-R）后加用ADV治疗的大量研究中，均显示出较好的疗效。国内外公认，对于肝衰竭患者抗病毒治疗药物应具备抑制病毒作用强、起效快、安全性好等特点，而当前各种版本指南均未推荐ADV作为HBV相关肝衰竭的抗病毒首选药的原因可能有：（1）ADV起效较慢，抑制病毒作用相对其他NUCs药物弱，不足以快速强效抑制HBV大量复制所致宿主的强烈免疫应答；（2）虽然ADV并不属于高耐药NUCs类，但因其对病毒抑制率弱，长期应用后耐药率仍高；（3）ADV治疗还存在一个问题便是潜在的肾毒性，由于肝衰竭患者的肝功能恶化、腹水、感染、利尿剂的使用等因素影响，在ADV治疗的肝衰竭患者中，每年肾毒性的发生率高达28%，这使得ADV作为肝衰竭患者的初始治疗受到一定程度的限制。因此，ADV—般不作为HBV相关肝衰竭的抗病毒首选药，而作为LAM、LdT、ETV单药耐药后的联合治疗或初始联合治疗提供选择。近年发现，LdT可显著增加肾小球滤过率（eGFR），且与ADV联合后可抵消后者的肾毒性，提高eGFR，提示其可能成为此类患者的良好选择。
关于HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗疗程，被公认为应该终生服药，以期避免病毒反弹所致重症化的再次发生。在用药以后的多年随访中，发现肝衰竭患者的自发病毒清除率较高，与一般CHB患者相比，更常见HBsAg消失或转换，且自行停药后并未见到复发或反弹，说明停药的机会还是有的，并非所有患者均需终生服药。
3、NUCs治疗策略中的耐药与安全性问题
考虑到慢性HBV相关肝衰竭常为终生用药，应坚持足够的疗程，避免病情好转后过早停药导致复发，故应注意后续治疗中病毒耐药变异。其实，耐药是所有NUCs的共性；回顾自NUCs上市以来，抗病毒治疗策略经历了3个阶段：（1）第一阶段：单药序贯疗法（即单药治疗+耐药后换药）。当时由于经验不足，后经临床实践未获得满意效果。现在各国指南均已将其摒弃。（2）第二阶段：单药治疗+耐药后联合。近年研究已经证实，对LAM耐药患者，联合ADV比换用ADV的疗效更好，耐药率更低。我国2010年版《慢性乙型肝炎诊治指南》也明确提出：对于LAM、LdT、ETV发生耐药者，可加用ADV；对于ADV耐药者，可加用LAM、ETV或LdT。（3）第三阶段（现阶段）：优化治疗或初始联合治疗。最近几年，多项关于抗病毒优化治疗联合用药预防耐药的临床结果纷纷出炉，显示出了联合治疗的优势，优化治疗的策略是通过临床医生在使用NUCs的长时间临床实践并参考了大量的国内外循证医学证据提出的，这已在国际上产生共识。
LAM是上市时间长、应用人群广泛、使用人数众多，其临床结果证明了LAM在肝硬化患者治疗中的长期安全性，唯其耐药性等限制了其应用。LdT及ETV在肝硬化患者中的安全性及有效性的临床研 究数据日益增多。LdT可有效快速降低HBV DNA载量，减少病毒因素所导致肝损伤，但目前国内外LdT用于HBV相关肝衰竭的报道尚不多，在LdT治疗HBV相关肝衰竭疗效得到初步证实之时，还发现部分病例出现肝功能波动、肌酸激酶（CK）升高等不良反应；而后续的研究发现，LdT在HBV相关肝衰竭中的抗病毒疗效性及安全性良好，但仍需临床大样本进一步研究，以期明确其远期安全性及有效性。
ETV本来应为HBV相关肝衰竭的理想治疗药物，但近年部分学者对其产生3个顾虑：一是过去有过LAM等明确或可能耐药史者有可能迅速对ETV产生交叉耐药；二是上述乳酸盐增高的问题；三是少数学者观察到使用ETV后临床病情加重现象。从目前的证据看，除了第一条外，其他两条证据均不充分，尚待研究明确。ADV（或ETV）联合LAM是值得考虑的一线药物，因ETV价格不菲，实际上多为单用而非联合应用。近年在肝硬化抗病毒治疗的临床研究中也证实，联合治疗组（LAM+ADV）HBV DNA阴转率及HBeAg血清转化率均优于单用组，而耐药率均低于单用组。然而，对于用LAM或LdT加ADV治疗失败的患者，存在多药耐药，应联合使用核苷和核苷酸类似物治疗，可优先选择ETV联合TDF。
更值得一提的是，2009年美国AASLD指南指出对于失代偿期肝硬化患者，为减少耐药风险和快速抑制病毒，推荐LAM和ADV初始联合治疗。然而，值得注意的是，HBV相关肝衰竭患者的肝功能恶化、腹水、感染、利尿剂的使用等因素影响，可增加ADV肾毒性的发生率。故对于中晚期HBV相关肝衰竭患者，采用LAM和ADV初始联合治疗应警惕肾毒性的发生。近年研究发现，LdT与ADV联合后可明显提高eGFR，减少肾毒性的发生；同时，相比LAM与ADV联合治疗，前者更能快速实现病毒学应答。这提示LdT与ADV联合治疗在HBV相关肝衰竭患者中显示出良好的有效性及安全性，但仍需大样本临床研究，以确定长期治疗的有效性及安全性。
因此，结合经济、安全性及临床疗效来看，我们对于HBV相关肝衰竭患者，处于低耐药风险者（如代偿性肝硬化、低复制重型肝炎患者等）可采用NUCs单药治疗，而处于高耐药风险者（如失代偿性肝硬化、高复制重型肝炎患者等）可采用强效低耐药NUCs单药或初始联合治疗，但治疗过程中应密切注意监测不良反应的发生。由此可见，优化治疗或初始联合治疗将是肝硬化抗病毒治疗研究的发展趋势，同时，对于初始联合治疗与耐药后加药治疗的对比尚需通过大规模、多中心的前瞻性临床研究加以明确。
综上所述，HBV相关肝衰竭发病率高、病情重、病死率高，其抗病毒治疗具有重要意义。鉴于HBV 相关肝衰竭疾病及疗程的特点，在选用抗病毒药物治疗时应从经济、安全性、临床疗效上选用可维持长 期治疗，并能明确减少疾病进展、减少病死率发生的药物。考虑到绝大多数HBV相关肝衰竭患者需要长期抗病毒治疗甚至终生治疗，且病情较重对药物安全性的要求也比较高，故在选择药物时应按“经济+疗效+安全性”综合策略来选择最佳治疗方案。
然而，在HBV相关肝衰竭的NUCs抗病毒治疗过程中，仍存在一些问题有待进一步研究：（1）如何恰当选择抗病毒药物、抗病毒时机及处理HBV耐药问题仍值得深入探讨；（2）鉴于现有抗病毒药物存在不足之处（如耐药性问题等），如何联合应用这些药物以提高疗效仍值得进一步研究；（3）目前在NUCs抗病毒治疗过程中，仍缺乏NUCs治疗HBV相关肝衰竭患者长期安全性的循证医学证据，尚需临床大规模对照试验研究。应当指出，迄今为止HBV相关肝衰竭仍以我国分布最广，人群最多，国内学者应当有所作为，做出更大贡献。
乙型肝炎病毒（HBV）相关肝衰竭是临床常见的危重病，目前治疗主要以内科综合治疗为主，部分 病例辅以人工肝支持等治疗。在综合治疗基础上加用抗病毒治疗的应用日益受到广泛重视，成为HBV相关肝衰竭病因学治疗的重要措施，但目前对其发病机制、抗病毒治疗的适应证、抗病毒药物的选择及治疗时机仍存在争议。
1、HBV相关肝衰竭发病机制的新观点
学术界一直认为，由于肝衰竭病因众多，其发病机制非常复杂，且多种因素可相互影响，致使其处理较为棘手。在我国，肝衰竭以HBV相关者居多。一般而言，慢性乙型肝炎（CHB）的发病过程，多数系母婴传播而来，经过数十年的漫长HBV携带过程，从而形成复杂的疾病谱。在有关病毒因素方面，我国最新肝衰竭指南明确强调了病毒的直接与间接作用。前者尚不多见，主要与免疫抑制状态下HBV的大量复制导致肝细胞的直接损伤所致；后者则为常因病毒变异包括不同基因型及准种变异通过激活宿主免疫应答导致肝损伤。
随着对HBV相关肝衰竭患者宿主因素研究的不断深入，宿主因素在肝衰竭发病中的作用也越来越受到关注。目前身HBV感染与清除、慢性HBV感染相关肝硬化及肝癌等疾病表型的遗传因素研究较多，但对重型乙型肝炎遗传易感性研究较少。仅有的少量研究全部来自亚洲人群，均是采用候选基因-疾病关联研究策略，主要针对涉及乙型肝炎免疫反应通路的几个基因。Morley等提出，基因的自然表达水平受到遗传背景的影响。此外，Ge等提出，顺式调控元件的遗传变异改变基因的表达水平，成为表型差异的基础之一。宿主遗传决定免疫应答，免疫应答和（或）药物作用决定病毒变异，由此可见宿主遗传在慢性乙型肝炎（CHB）发病机制中的关键作用。由于上述单核苷酸多态性（SNP）都位于启动子区域，而人体的SNP分布是恒定的，仅在应答时改变基因的表达水平。同时，宿主免疫在肝衰竭发病中的作用已被广泛认可，以细胞毒性T淋巴细胞（CTL）为核心的细胞免疫在清除细胞内病毒方面起关键作用，也是造成细胞凋亡或坏死的主要因素。
由此可见，HBV作为HBV相关性肝衰竭的病原体，在该病的发病过程中起着始动或主导作用，即没有HBV，就没有HBV相关性肝衰竭的发生。因此，对HBV相关性肝衰竭患者给予抗病毒治疗有明确的理论基础，通过抗病毒治疗抑制HBV复制，降低HBV载量，缓解对肝细胞的直接损伤及过强的继发性免疫损伤，从而阻断肝细胞坏死的继续进展，从而改善肝衰竭的预后。
2、抗病毒治疗适应证、时机及药物选择研究与争议
目前疗效确切的用于CHB抗病毒治疗的药物主要有干扰素类及核苷（酸）类似物（NAs），其中干扰素-α（IFN-α）通过多个环节激活增强宿主抗病毒免疫作用，可诱发和加重HBV感染的肝细胞免疫病理损伤，加剧肝细胞凋亡和坏死，故肝衰竭患者不宜应用。
当前，国内外指南均推荐对HBV相关肝衰竭患者，只要能检测出HBV DNA（需要敏感度更高的检测，如高精度HBV DNA检测），不论丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）是否升高，均应立即使用NUCs抗病毒治疗。然而，应注意少数HBV相关肝衰竭患者HBV DNA水平不高，甚至检测不出，但肝细胞内仍有HBV复制，可致病情进展，故应放宽抗病毒治疗适应证，对血清HBeAg阳性患者，即使HBV DNA检测不出，亦应抗病毒治疗。AASLD的急性肝衰竭指南甚至放宽到HBsAg阳性，但未获广泛认同。
同时，在抗病毒治疗时其时机和药物的选择至关重要，在肝衰竭的早、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好；晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，此时抗病毒治疗似难以改善肝衰竭的结局。过去我们也曾多次提出，不论是急性、亚急性、慢加急性肝衰竭还是慢性肝衰竭等，只要能检测出HBV DNA（以后我们发现部分患者在重症化过程中常伴有一过性病毒载量下降，甚至不可测，故进一步放宽到只要本次发作与病毒复制相关即可），不论ALT或AST是否升高（因酶胆分离，故ALT已不重要），均应及时应用快速强效抑制病毒的NUCs，如恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM），也可采用联合治疗如LAM加阿德福韦酯（ADV）以降低耐药风险，以此改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他能治疗耐药变异的NUCs。然而，2009年Lange等研究发现，HBV相关肝衰竭应用ETV可伴有乳酸盐增高，占31.2%（5/16)，且1例死亡（但因其用药仅4d，故因果关系尚不明确），从而引起了重视并加强了相关监测。以后的研究发现，实际上部分重危患者用药前已有乳酸盐增高，故药物与肝衰竭死因的关系仍未明确。而在中国上市不久的替诺福韦（TDF），其抑制病毒作用强、耐药率低，且对LAM、ETV及部分ADV耐药者均具有良好的抗病毒作用。有研究结果表明，TDF能有效降低慢加急性肝衰竭患者的HBV DNA水平，改善Child-Turcotte-Pugh（CIP）评分和终末期肝病模型评分，降低患者病死率。同时，英国国立优质卫生和保健研究（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）CHB指南也推荐，对于失代偿肝病成年患者的治疗，若有LAM耐药史患者，可用TDF治疗。这为HBV肝衰竭患者抗病毒治疗提供了又一有效的药物选择，但NICE指南亦同时指出，对于有肾损伤的患者，应减少TDF剂量。
目前，有少数学者建议HBV相关肝衰竭抗病毒治疗可首选ADV，认为ADV虽然起效慢，但为“慢热型”，即后劲强，有利于HBV相关肝衰竭患者的长期用药。然而，当前各种版本指南均未推荐ADV作为HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗首选药。国内外将ADV作为肝衰竭患者初始治疗的研究较少，但在出现LAM耐药（LAM-R）后加用ADV治疗的大量研究中，均显示出较好的疗效。国内外公认，对于肝衰竭患者抗病毒治疗药物应具备抑制病毒作用强、起效快、安全性好等特点，而当前各种版本指南均未推荐ADV作为HBV相关肝衰竭的抗病毒首选药的原因可能有：（1）ADV起效较慢，抑制病毒作用相对其他NUCs药物弱，不足以快速强效抑制HBV大量复制所致宿主的强烈免疫应答；（2）虽然ADV并不属于高耐药NUCs类，但因其对病毒抑制率弱，长期应用后耐药率仍高；（3）ADV治疗还存在一个问题便是潜在的肾毒性，由于肝衰竭患者的肝功能恶化、腹水、感染、利尿剂的使用等因素影响，在ADV治疗的肝衰竭患者中，每年肾毒性的发生率高达28%，这使得ADV作为肝衰竭患者的初始治疗受到一定程度的限制。因此，ADV—般不作为HBV相关肝衰竭的抗病毒首选药，而作为LAM、LdT、ETV单药耐药后的联合治疗或初始联合治疗提供选择。近年发现，LdT可显著增加肾小球滤过率（eGFR），且与ADV联合后可抵消后者的肾毒性，提高eGFR，提示其可能成为此类患者的良好选择。
关于HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗疗程，被公认为应该终生服药，以期避免病毒反弹所致重症化的再次发生。在用药以后的多年随访中，发现肝衰竭患者的自发病毒清除率较高，与一般CHB患者相比，更常见HBsAg消失或转换，且自行停药后并未见到复发或反弹，说明停药的机会还是有的，并非所有患者均需终生服药。
3、NUCs治疗策略中的耐药与安全性问题
考虑到慢性HBV相关肝衰竭常为终生用药，应坚持足够的疗程，避免病情好转后过早停药导致复发，故应注意后续治疗中病毒耐药变异。其实，耐药是所有NUCs的共性；回顾自NUCs上市以来，抗病毒治疗策略经历了3个阶段：（1）第一阶段：单药序贯疗法（即单药治疗+耐药后换药）。当时由于经验不足，后经临床实践未获得满意效果。现在各国指南均已将其摒弃。（2）第二阶段：单药治疗+耐药后联合。近年研究已经证实，对LAM耐药患者，联合ADV比换用ADV的疗效更好，耐药率更低。我国2010年版《慢性乙型肝炎诊治指南》也明确提出：对于LAM、LdT、ETV发生耐药者，可加用ADV；对于ADV耐药者，可加用LAM、ETV或LdT。（3）第三阶段（现阶段）：优化治疗或初始联合治疗。最近几年，多项关于抗病毒优化治疗联合用药预防耐药的临床结果纷纷出炉，显示出了联合治疗的优势，优化治疗的策略是通过临床医生在使用NUCs的长时间临床实践并参考了大量的国内外循证医学证据提出的，这已在国际上产生共识。
LAM是上市时间长、应用人群广泛、使用人数众多，其临床结果证明了LAM在肝硬化患者治疗中的长期安全性，唯其耐药性等限制了其应用。LdT及ETV在肝硬化患者中的安全性及有效性的临床研 究数据日益增多。LdT可有效快速降低HBV DNA载量，减少病毒因素所导致肝损伤，但目前国内外LdT用于HBV相关肝衰竭的报道尚不多，在LdT治疗HBV相关肝衰竭疗效得到初步证实之时，还发现部分病例出现肝功能波动、肌酸激酶（CK）升高等不良反应；而后续的研究发现，LdT在HBV相关肝衰竭中的抗病毒疗效性及安全性良好，但仍需临床大样本进一步研究，以期明确其远期安全性及有效性。
ETV本来应为HBV相关肝衰竭的理想治疗药物，但近年部分学者对其产生3个顾虑：一是过去有过LAM等明确或可能耐药史者有可能迅速对ETV产生交叉耐药；二是上述乳酸盐增高的问题；三是少数学者观察到使用ETV后临床病情加重现象。从目前的证据看，除了第一条外，其他两条证据均不充分，尚待研究明确。ADV（或ETV）联合LAM是值得考虑的一线药物，因ETV价格不菲，实际上多为单用而非联合应用。近年在肝硬化抗病毒治疗的临床研究中也证实，联合治疗组（LAM+ADV）HBV DNA阴转率及HBeAg血清转化率均优于单用组，而耐药率均低于单用组。然而，对于用LAM或LdT加ADV治疗失败的患者，存在多药耐药，应联合使用核苷和核苷酸类似物治疗，可优先选择ETV联合TDF。
更值得一提的是，2009年美国AASLD指南指出对于失代偿期肝硬化患者，为减少耐药风险和快速抑制病毒，推荐LAM和ADV初始联合治疗。然而，值得注意的是，HBV相关肝衰竭患者的肝功能恶化、腹水、感染、利尿剂的使用等因素影响，可增加ADV肾毒性的发生率。故对于中晚期HBV相关肝衰竭患者，采用LAM和ADV初始联合治疗应警惕肾毒性的发生。近年研究发现，LdT与ADV联合后可明显提高eGFR，减少肾毒性的发生；同时，相比LAM与ADV联合治疗，前者更能快速实现病毒学应答。这提示LdT与ADV联合治疗在HBV相关肝衰竭患者中显示出良好的有效性及安全性，但仍需大样本临床研究，以确定长期治疗的有效性及安全性。
因此，结合经济、安全性及临床疗效来看，我们对于HBV相关肝衰竭患者，处于低耐药风险者（如代偿性肝硬化、低复制重型肝炎患者等）可采用NUCs单药治疗，而处于高耐药风险者（如失代偿性肝硬化、高复制重型肝炎患者等）可采用强效低耐药NUCs单药或初始联合治疗，但治疗过程中应密切注意监测不良反应的发生。由此可见，优化治疗或初始联合治疗将是肝硬化抗病毒治疗研究的发展趋势，同时，对于初始联合治疗与耐药后加药治疗的对比尚需通过大规模、多中心的前瞻性临床研究加以明确。
综上所述，HBV相关肝衰竭发病率高、病情重、病死率高，其抗病毒治疗具有重要意义。鉴于HBV 相关肝衰竭疾病及疗程的特点，在选用抗病毒药物治疗时应从经济、安全性、临床疗效上选用可维持长 期治疗，并能明确减少疾病进展、减少病死率发生的药物。考虑到绝大多数HBV相关肝衰竭患者需要长期抗病毒治疗甚至终生治疗，且病情较重对药物安全性的要求也比较高，故在选择药物时应按“经济+疗效+安全性”综合策略来选择最佳治疗方案。
然而，在HBV相关肝衰竭的NUCs抗病毒治疗过程中，仍存在一些问题有待进一步研究：（1）如何恰当选择抗病毒药物、抗病毒时机及处理HBV耐药问题仍值得深入探讨；（2）鉴于现有抗病毒药物存在不足之处（如耐药性问题等），如何联合应用这些药物以提高疗效仍值得进一步研究；（3）目前在NUCs抗病毒治疗过程中，仍缺乏NUCs治疗HBV相关肝衰竭患者长期安全性的循证医学证据，尚需临床大规模对照试验研究。应当指出，迄今为止HBV相关肝衰竭仍以我国分布最广，人群最多，国内学者应当有所作为，做出更大贡献。
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